基于肠促胰素的血压控制：未来 50 年的发展

肠效大肠素（Incretin）是一类在食物营养成分物质焦虑下，由消化道内肠道细胞核还原肠道的皮质醇，可通过效成β细胞核的大肠岛素肠道、可抑制α细胞核不适当的大肠升糖素肠道、延缓胃排空及可抑制新陈代谢等多个途径直接参与飞翼更高血糖周期性平衡。

在无论如何的十年里，基于肠效大肠素的病患抗生素，都有大肠高更高血糖素样多肽 1（GLP-1）蛋白更高剂量和二多肽基半胱氨酸（DPP-4）抑抗生素，优化了对 2 DF肾病的整体管理。迄今为止的病患选择都有长效 GLP-1 蛋白更高剂量、GLP-1 甘氨酸和为基础大肠岛素以固定比例组合的融合抗生素以及腹腔复制的可一直输液 GLP-1 蛋白更高剂量的微DF侵入泵。

仍愿景，静脉施打或吸入 GLP-1 甘氨酸显然视为现实。此外，静脉施打效 GLP-1 肠道剂如通过 G 亚基偶联蛋白、核法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 亚基偶联胆汁酸转录蛋白（TGR5）迄今为止仍在研究成果阶段性。

GLP-1 与其它胃肠皮质醇如 YY 多肽、大肠高更高血糖素、胃泌素、依赖性效大肠岛素（GIP）、肠效大肠酶多肽、大肠泌素，微血管活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录多肽（PACAP）的相辅相成显然减更高 GLP-1 增加更高血糖和身高的现像。基于肠效大肠素病患在其它广泛应用的广泛应用也受到愈来愈多的关注，如 1 DF肾病、糖代谢异常、厌食症、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经APC出血等各个方面。

因此，在仍愿景几年基于肠效大肠素的病患显然这不涵盖 2 DF肾病。这序言是 Diabetologia Magazine「仍愿景 50 年」活动评论续作里面的一篇，以新年 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效大肠素病患的「今世和今生」

基于肠效大肠素病患的其发展是降糖新抗生素为基础研究成果非常出乎意料且不具备代表性的例证。在药剂研究成果里面推断出，静脉施打和本品后大肠岛素肠道的减更高量各有不同，随后推断出这一现象的状况是肠效大肠素 GIP 和 GLP-1 的体现作用。研究成果者还原和催化了这些多肽皮质醇并通过本品至 2 DF肾病高血压，由此推断出了 GLP-1 的降糖活性。其后，DPP-4 抑抗生素被推定为提高催化作用 GLP-1 的直接途径。

今天，有各有不同子类的 DPP-4 抑抗生素可以用到，尽管其结构和抗生素代动力学有所差异性，但这些硫的抗生素效学优点和病理大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用各有不同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及催化基于微球的缓效抗生素）。

不一定，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要压制餐后更高血糖）和长效（24 小时具备活性、主要压制耐受更高血糖及减缓餐后更高血糖涨落）两种抗生素。各有不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 抑抗生素的优点使得基于肠效大肠岛素的病患更加为个性化。

基于肠效大肠素病患的无疑：迄今为止都能注意到的

GLP-1 蛋白更高剂量广泛应用都只的其发展主要集里面在长效抗生素（即每周或更加长久施打一次）和更加加方便的给抗生素该系统及施打笔电源。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 蛋白更高剂量现在被引进或处于病理试验阶段性。鉴于其病患窗狭窄，概念为降糖效果和胃消化道副体现作用二者之间的抵消，相比这两项的硫，仍愿景的长效 GLP-1 蛋白更高剂量有所提高治果而副体现作用减缓似乎不太显然。

其它都有腹腔复制的微DF侵入泵，都能连续 6 个年末或更加长久拘禁艾塞那多肽。另外，有些国家政府有 GLP-1 甘氨酸和为基础大肠岛素以固定比例融合的组合剂。这种融合抗生素与个别硫相比优势在于整体上能更加好地压制半乳糖血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白更高剂量单抗生素病患恶心副体现作用经常出现率更加更高。

与共同开发长效硫/抗生素的其发展趋势相对应，有利于揭示其病患潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于压制餐后更高血糖也将视为热点。仍愿景硫的半衰期较短效抗生素更加短非常少 1 ~2 h，这些硫显然作为长效 GLP-1 蛋白更高剂量或甘氨酸对为基础大肠岛素病患的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是恶心和呕吐的经常出现率更加高。迄今为止，一周一次的静脉施打 DPP-4 抑抗生素也正在研究成果里面。

基于肠效大肠素病患的无疑：迄今为止还仍未注意到的

给抗生素的新途径

本品 GLP-1 都能完全使更高血糖恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸不具备不强的增加血糖现像，但皮射仍不能使许多高血压更高血糖恢复正常。经过DPP-4 抑抗生素病患，HbA1c

其它给抗生素方式都有：吸入抗生素，但肺里面 GLP-1 的渐进凋亡现像显然限制这种方式；口腔或直肠给抗生素，无论如何现在有所揭示，但不太显然在病理实践里面广泛应用；GLP-1 直接进入药剂循环该系统（如腹腔或本品）的给抗生素途径在仍愿景显然无需有利于揭示。

增强催化作用 GLP-1 肠道是仍愿景值得揭示的作法。迄今为止针对消化道 L 细胞核 G 亚基偶联蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上都能压制更高血糖，但压制更高血糖直接的硫确保安全性差。其它选择都有营养成分预负荷，主要是亚基质成分。事实上，瘦身切除术后催化作用 GLP-1 剂量减更高了约 5 – 10 倍，这极端背书焦虑催化作用 GLP-1 肠道的基本概念，但是迄今为止还仍未推断出理想的焦虑 L 细胞核肠道 GLP-1 的方式。

可以现实生活，在仍愿景 50 年，基因病患显然降到一个广泛的病理广泛应用水平。通过基因病患技术，大肠高更高血糖素原通过基因病患技术（如透过腺病毒）转回到其它子类的细胞核就会导致催化作用 GLP-1 肠道增多。

GIP 蛋白更高剂量和可抑制

由于其都能增强餐后焦虑大肠岛素肠道的表征体现作用，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降糖抗生素。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF肾病高血压里面效大肠岛素肠道体现作用这不明显，甚至有报导 GIP 都能减更高大肠高更高血糖素水平。在高更高血糖动物模DF里面，化学修饰的 GIP 甘氨酸不具备一定的增加血糖现像，但这不能在 2 DF肾病高血压里面进行时测试。

同时，在犬科模DF里面，GIP 可抑制都能优化大肠岛感性阻挡厌食症其发展，但比如说地，这类化物也尚仍未在肾病或厌食症高血压里面进行时测试。鉴于 GIP 在效成大肠岛素肠道和脂肪沉积各个方面普遍存在之外无论如何的现像，我们不能肯定 GIP 蛋白更高剂量或可抑制能体现病患体现作用。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类皮质醇也有降糖体现作用。在动物模DF里面，转录大肠高更高血糖素蛋白都能优化厌食症和大肠岛素抵抗。虽然 GIP 和大肠高更高血糖素在 2 DF肾病和厌食症高血压里面的病理病患里面似乎这不能展现出所需的事实，但在没多久的将来这些皮质醇与 GLP-1 磁共振显然视为一种新的病患作法。通过产生融合多肽，各种蛋白可以核糖体转录或阻断。如胃泌酸平衡素不非常少能转录 GLP-1 也能转录大肠高更高血糖素蛋白。融合多肽的还原使抗生素对各有不同蛋白的依赖性最优化。

三重更高剂量可体现作用做 GLP-1、GIP 和大肠高更高血糖素蛋白。理论上来说，共同多肽的体现作用应该不错，然而，由于个体皮质醇体现作用的不确定性以及每种多肽副体现作用的叠加，调整融合多肽结构使身高和更高血糖压制降到最佳效果仍不具备一定的面对。另外的一个面对是病理前研究成果向病理研究成果的过渡阶段，由于普遍存在亚种的差异性，在药剂里面无需调整与各有不同蛋白依赖性二者之间的抵消以降到最佳效果。

来自消化道的其它抗生素病患机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为最重要的不具备肠效大肠素体现作用的皮质醇，其它消化道来源的物质也直接参与了糖和能量周期性平衡，从而视为仍愿景的病患机理。如意指 L 细胞核的皮质醇多肽 YY（PYY）不具备不强的可抑制新陈代谢的现像，显然为病患厌食症和 2 DF肾病提供另外的途径。无论如何，由胃ε细胞核肠道的生长素，都能效成寒冬。

因此，拮抗生长素的体现作用显然视为增加身高的直接作法。其他胃肠皮质醇，如胃泌素、大肠泌素、胆囊收缩素、微血管活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶转录多肽在表征剂量下可以焦虑大肠岛素肠道。因此，理论上这些皮质醇可以用做 2 DF肾病的病患。

都只有研究成果声称，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量减更高和更高血糖优化有关，显然是通过介导消化道内肠道 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 体现体现作用。因此，这些蛋白也显然视为通过减更高 GLP-1 的肠道降到病患目的的潜在机理。先前，愈来愈多的事实声称消化道菌群的改变都能影响大肠岛感性和代谢。因此，平衡消化道细菌的一组也显然视为仍愿景 2 DF肾病的病患作法。

从瘦身切除术病患知识里面推断出的抗生素病患作法

有大量 2 DF肾病高血压通过外科切除术使肾病缓解，因此，有医生指出外科切除术可以作为 2 DF肾病高血压甚至一些病态厌食症高血压的有利的病患作法。但考虑到介入病患围切除术期的死亡率几率、吸收不良及其它中风，我们这不普遍认为在仍愿景 50 年瘦身切除术将在此期间其发展视为一种广泛广泛应用病患大方式。然而，迄今为止的瘦身切除术都能指导以后的研究成果，即复制术后体内的的皮质醇变化状况的抗生素病患作法。

到迄今为止为止，研究成果重点在于肠效大肠素 GIP 和 GLP-1。揭示瘦身切除术后肾病缓解的机制显然有助未确定其它潜在的倾向病患作法的主因。这些机制都有胃肠皮质醇肠道的改变、胃消化道吸收和胆汁酸肠道以及消化道菌群的变化。此外，消化道肠道的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，显然介导瘦身切除术后更高血糖的优化。用到抗生素理学方式找到切除术导致其它因子的变化就会有利于鼓励优化更高血糖和身高。

基于肠效大肠素病患的确保安全问题

关于诱导心动过速（非常少 GLP-1 蛋白更高剂量）的一直确保安全性，发生大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验室里面）的潜在几率已是新闻报道。然而，在这各个方面数据先前仍显示出良好的几率盈余比。

基于肠效大肠素病患的仍愿景高血压

迄今为止，基于肠效大肠素的病患主要涵盖 2 DF肾病，但各种研究成果现在显示出这些抗生素在其它高血压各个方面有更加为广阔的无疑。基于肠效大肠素病患仍愿景的一个确切高血压为糖耐量破损（IGT）或耐受更高血糖破损（IFG）。已是新闻报道对于厌食症和糖代谢破损的这群人，GLP-1 蛋白更高剂量都能预防肾病的发生，病患小时有数持续 1 或 2 年。

同时，也有同一小时试验上会 DPP-4 抑抗生素对糖代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 这不能公普遍认为真正的疟疾，因而也不能这两项的抗生素病患指征，这也是这类这群人抗生素病患的主要以致于。鉴于肾病和 IFG/IGT 的概念有所认知，这种较绝对的类群方式在仍愿景无需反思。

妊娠期肾病脑癌氏症的妇女儿童、多囊卵巢综合征妇女儿童、其它 2 DF肾病的高危这群人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也显然从肠效大肠素病患里面获利。

迄今为止，厌食症的发生和流行现在降到了流行病的程度。GLP-1 蛋白更高剂量都只在之外国家政府被同意用做病患厌食症，以后也有更加多这各个方面的广泛应用。GLP-1 蛋白更高剂量这两项的剂量和剂DF能否增加身高将证明其为厌食症的终身病患方式。这种病患的潜在益处（一直身高增加、阻挡肾病和肾病中风都有心微血管疾病事件真相）需在大DF病理实验室里面有利于验证。但疟疾早期的这群人展现出的益处显然这不在晚期组织损伤现在其发展到各种因素时经常出现。

都只的一些研究成果声称，可以作为 1 DF肾病高血压大肠岛素病患的辅助病患优化高血压更高血糖压制。这种共同病患在仍愿景 50 年是否都能在此期间用到还将远大于在其它各个方面是否有所改进，如免疫病患或连接点大肠岛素给抗生素该系统。

基于肠效大肠素病患的各种心微血管疾病一集的研究成果迄今为止正在进行时。如果这些研究成果调查结果有心微血管疾病各个方面的获利，即使更高血糖不能明显差异性，基于肠效大肠素的抗生素显然在肺癌病患里面广泛应用广泛。然而，到迄今为止为止已完成的心微血管疾病一集试验仍未显示出 DPP-4 抑抗生素有明显的心脏保护措施体现作用，之外状况显然是研究成果内部设计、病人选择和试验持续小时的显然。一直病患或 GLP-1 甘氨酸是否也展现如此现在还尚不明确。

先前，神经APC出血仍愿景显然视为基于肠效大肠素病患的一个高血压。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、脑癌和其他神经APC疟疾的动物模DF里面组织学和功能得到优化。都只，也有新闻报道脑癌病高血压的记忆和运动障碍也不太好，从而上会基于肠效大肠素疗法在这一广泛应用的病患潜力。

如何颇高肠效大肠素广泛应用今后的研究成果？

自 GLP-1 首次推定为大肠岛素效泌剂已无论如何 30 年。许多表征学的相识和病患方式来自于一些为基础研究成果。然而，有关 GLP-1 广泛的药理学现像里面许多疑问将在仍愿景得到解答。仍愿景 50 年，我们希望注意到更加多基于 GLP-1 及具体多肽优点的病患方式，随着高血压的范围增大而依然非常少限于降糖病患，根据高血压的无需选择最佳的病患方式。无论如何现在经常出现了许多令人惊叹的结果，仍愿景一些意料之外的推断出显然更加加效成该广泛应用的有利于其发展。

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编辑： 杨茜